Xadago 50Mg Com 30 Comprimidos Revestidos Zambon
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Para que serve Xadago
É indicado para o tratamento da Doença de Parkinson em pacientes adultos. Funciona como um adjuvante ao tratamento de pacientes em fase inicial da doença que não estão tomando levodopa, para isto ele é associado a outro medicamento usado para a doença de Parkinson que pertence a uma classe chamada "agonistas da dopamina". Em pacientes em estágio intermediário a avançado da doença, que apresentam súbitas oscilações entre um período de boa função motora (período “ON”) e um período com dificuldades de movimentação (período “OFF”), é tomado em conjunto com uma dose estável do medicamento levodopa, que é utilizado isoladamente ou em associação com outros medicamentos para a doença de Parkinson.
Benefícios
Como subsídio para o registro do medicamento Xadago (mesilato de safinamida) para o tratamento de pacientes com doença de Parkinson em fase inicial, em tratamento com um único agonista da dopamina, sem flutuações motoras; e tratamento de pacientes com doença de Parkinson em fase média a avançada em tratamento com uma dose estável de apenas L-dopa ou em combinação com outras medicações para DP, com flutuações motoras, a requerente apresentou estudos clínicos de Fase I, II e III.
O principal objetivo dos estudos pivotais foi avaliar a eficácia e segurança/tolerabilidade de diferentes doses/faixas de dose de safinamida em comparação com placebo como terapia adjuvante aos medicamentos antiparkinsonianos já comercializados em sua dosagem e combinação ideais. Em pacientes com doença de Parkinson em fase inicial, o objetivo primário foi avaliar as alterações desde a linha de base até o ponto final nos sintomas motores (Escala Unificada de Avaliação da Doença de Parkinson [UPDRS] Seção III). Em pacientes com doença de Parkinson em fase média a avançada, o objetivo primário de eficácia foi avaliar as alterações da linha de base até o ponto final no tempo diário ON [em controle adequado] (tempo ON sem discinesia mais tempo ON com discinesia não problemática) durante o registro diário de 18 horas do paciente.
Os desfechos secundários avaliaram as alterações desde a linha de base até o ponto final de uma série de avaliações clínicas e incluíram:
- Gravidade global da doença e alteração do estado basal avaliado pelo CGI-S (Gravidade) e pelo CGI-C (Mudança), respectivamente.
- Taxa de resposta (pacientes com pelo menos 30% de melhora na Seção III da UPDRS).
- Cognição avaliada usando a bateria Cogtest® específica para DP.
- Estadiamento de Hoehn e Yahr.
- Qualidade de vida relacionada à saúde avaliada usando EQ-5D e PDQ-39.
- O estado clínico avaliado pelo paciente como Impressão Global de Mudança dos Pacientes (PGIC).
- Atividades da vida diária avaliadas usando o escore total da Seção II da UPDRS (para pacientes em fase avançada, essa escala foi pontuada em uma fase "ON").
- Sintomas motores avaliados usando a Seção III da UPDRS (para pacientes em fase avançada, essa escala foi pontuada em uma fase "ON").
- Diminuição no tempo total “OFF”, conforme medido por cartões diários (somente pacientes em fase avançada).
- Diminuição do tempo médio “OFF” após a primeira dose matinal de L-dopa (apenas pacientes em fase avançada).
- Melhoria na Escala de Classificação de Discinesia (DRS) durante a fase ON (somente pacientes em fase avançada).
- Alteração percentual média da dose de L-dopa (apenas pacientes em fase avançada).
A safinamida é um inibidor seletivo e reversível da MAO-B, melhorando a transmissão dopaminérgica no cérebro e repondo a função dopaminérgica prejudicada na doença de Parkinson. Também apresenta ação nos canais iônicos (principalmente canais de sódio dependentes de voltagem), e inibe a liberação de glutamato. Os efeitos da safinamida se assemelham à terapia com inibidores clássicos da MAO ou amantadina em combinação com outras drogas substitutas da dopamina.
A população incluída nos estudos foi considerada adequada, assim como o desenho dos estudos e os desfechos de eficácia.
Os ensaios clínicos de Fase II/III com safinamida foram realizados utilizando cápsulas de 10 mg, 50 mg e 100 mg, assim como comprimidos de 50mg e 100mg.
Em pacientes com doença de Parkinson em fase inicial, a requerente apresentou os resultados de três estudos randomizados, paralelos, duplo-cegos e controlados com placebo: Estudo 009, Estudo 015 e o estudo MOTION.
No estudo 009, a dose mais alta de safinamida (1 mg/kg/dia) como adjuvante da monoterapia com agonista da dopamina produziu um aumento significativo na taxa de resposta na UPDRS seção III (47,1%, p <0,05) em comparação com placebo (20,6%); a menor dose de safinamida não foi significativa (NS, 36,4%).
No estudo 015, a redução média a partir do período basal até a semana 24 na UPDRS seção III foi de -3,9 pontos para safinamida 200 mg/dia; -6,0 pontos para safinamida 100 mg/dia e -3,6 pontos para placebo. Embora a faixa de alta dose de safinamida não tenha sido superior ao placebo, o aprimoramento dos sintomas motores foi constatado para safinamida na faixa de dose mais baixa (50-100 mg/dia).
No estudo 017 (uma extensão do estudo 015), o desfecho primário foi o intervalo para uma intervenção de tratamento necessária (definida como aumento na dosagem do agonista da dopamina, adição de um agonista da dopamina, introdução da levodopa ou outra droga da DP, ou descontinuação devido à falta de eficácia). Dados agrupados de ambos os grupos tratados com safinamida (50-100 mg/dia e 150-200 mg/dia) não alcançaram significância estatística para este desfecho primário. No entanto, uma análise post hoc revelou que os pacientes que tomaram safinamida em baixa dose (50-100 mg/dia) experimentaram uma menor taxa de intervenções em comparação com pacientes em apenas um agonista da dopamina (25% [safinamida] vs 51% [placebo]; p<0,05).
No estudo MOTION, a redução média a partir do período basal até a semana 24 na UPDRS seção III foi de -1,60 pontos para safinamida 50 mg/dia (p=0.259); -1,98 pontos para safinamida 100 mg/dia (p=0.073) e -0,95 pontos para placebo. Na análise usando um modelo de regressão logística para a população em tratamento, ITT (LOCF), a taxa de resposta não diferiu significativamente (p > 0,05) entre os grupos com safinamida 50 e 100 mg/dia (26,9% e 24,7%, respectivamente) e com placebo (20,4%).
Em pacientes com doença de Parkinson em fase média a avançada em tratamento com uma dose estável de apenas L-dopa ou em combinação com outras medicações para DP, com flutuações motoras, a eficácia da safinamida foi avaliada em dois estudos randomizados, paralelos, duplo-cegos e controlados por placebo, com uma duração mínima de 24 semanas - Estudo 016 e Estudo SETTLE.
No estudo 016, a variável primária de eficácia foi a alteração no tempo ON diário (tempo ON sem discinesia mais tempo ON com discinesia menor) durante um período de 18 horas avaliado pelos registros dos pacientes em um diário. Ambas as doses de safinamida prolongaram o tempo total diário de ON (diferença média em relação ao valor basal -1,3 horas) comparado com placebo (0,7 horas) significativamente (p=0,022, safinamida 50 mg; p=0,013, safinamida 100 mg). Não houve prolongamento significativo do tempo ON diário com discinesia incômoda. Os desfechos secundários de eficácia deste estudo também foram positivos; houve um decréscimo no tempo OFF diário e no tempo OFF médio após a primeira dose de levodopa de manhã e uma melhoria na pontuação UPDRS III durante o tempo ON.
No estudo 018 (uma extensão do estudo 016), o desfecho primário foi a alteração média na Escala de Classificação de Discinesia (Dyskinesia Rating Scale, DRS) durante o tempo ON do Basal (Estudo 016) até o desfecho (última visita no Estudo 018). Análises post hoc revelaram que os pacientes com discinesia moderada a grave no início do estudo (isto é, pontuação DRS > 4) melhoraram com a dose de 100 mg/dia de safinamida (P = 0,032). Foram observados benefícios estatisticamente significativos quanto aos parâmetros secundários (tempo ON, tempo OFF, sintomas motores (UPDRS III), atividades cotidianas (UPDRS II), qualidade de vida, CGI-S, complicações dos tratamentos dopaminérgicos (UPDRS-IV) e sintomas depressivos) com a dose de 100 mg/dia.
No estudo SETTLE, a variável primária de eficácia foi a alteração no tempo ON diário médio (tempo ON sem discinesia mais tempo ON com discinesia menor) conforme registrado no diário do basal até a semana 24. O grupo tratado com safinamida mostrou um tempo OFF significativamente mais reduzido, mais tempo ON e melhores pontuações de UPDRS em comparação com o placebo. Gravidade global da doença (CGI-S), alteração do estado basal (CGI-C) e qualidade de vida (PDQ-39, EQ-5D) melhoraram significativamente em comparação com placebo.
Como Usar Xadago
Xadago deve ser administrado via oral, com água e pode ser tomado com ou sem alimentos.
Xadago demonstrou ser eficaz apenas em combinação com levodopa / carbidopa.
O tratamento com Xadago deve ser iniciado com uma dose de 50 mg/dia. Esta dose diária pode ser aumentada até 100 mg/dia com base nas necessidades clínicas individuais dos pacientes.
A dose máxima diária do medicamento é de 100 mg. Os pacientes que estão em tratamento com a dose de 100 mg e que necessitam descontinuar o tratamento devem ter a dose reduzida para 50 mg durante uma semana antes da interrupção do tratamento.
A experiência de utilização de safinamida em pacientes com mais de 75 anos de idade é limitada.
Dose omitida
Caso uma dose seja esquecida, a dose seguinte deve ser tomada à hora habitual no dia seguinte. Uma dose adicional não deve ser tomada.
Insuficiência hepática
A utilização de Xadago em pacientes com insuficiência hepática grave (Child-Pugh C: 10-15) é contraindicada. Não é necessário qualquer ajuste posológico em pacientes com insuficiência hepática leve. A dose mais baixa de 50 mg/dia é recomendada para pacientes com insuficiência hepática moderada (Child-Pugh B: 7-9). Se os pacientes progredirem de insuficiência hepática moderada para grave, a administração de Xadago deve ser interrompida.
Insuficiência renal
Não é necessária qualquer alteração posológica em pacientes com insuficiência renal.
População pediátrica
A segurança e eficácia de safinamida em crianças e adolescentes com idade inferior a 18 anos não foram ainda estabelecidas. Não existem dados disponíveis.
Contraindicação de Xadago
- Hipersensibilidade aos componentes da fórmula.
- Considerando-se a teratogenicidade observada em estudos não clínicos (efeitos na fertilidade feminina, desenvolvimento embriofetal e desenvolvimento pós-natal em ratos e coelhos), a safinamida está contraindicada na gravidez.
Precauções
Idade
Para o grupo 1 de pacientes om DP em estágio inicial (ESPD), a idade média dos pacientes em ambos os grupos combinados de safinamida e placebo foi de aproximadamente 60 anos, e a maioria desses pacientes estava entre as idades de 55 e 75 anos (67% vs 68%).
Para pacientes com idade <55 anos, o evento adverso emergente do tratamento (TEAE) mais comumente relatado foi sonolência. A incidência de enxaqueca, disfunção motora, parestesia, dispepsia, dor abdominal, constipação, infecção do trato respiratório superior, artralgia, espasmos musculares, distúrbio do sono, aumento da creatinina sangüínea, glicemia aumentada, presença de proteína na urina, leucócitos positivos na urina, lesão articular, lesão do membro, hipotensão ortostática e urgência miccional foram duas vezes maiores no grupo combinado de safinamida em comparação com o grupo placebo combinado.
Para pacientes com idade entre 55 e 75 anos, o TEAE mais comumente relatado foi dor nas costas. A incidência de ciática, defeito do campo visual, rinite, dor no peito e diminuição do apetite foi duas vezes maior no grupo combinado de safinamida.
Para pacientes com idade > 75 anos, o TEAE mais comumente relatado foi cefaleia. A incidência de aproximadamente um quarto dos TEAEs relatados foi duas vezes maior no grupo combinado de safinamida devido ao número relativamente pequeno de pacientes no grupo combinado de placebo nesta categoria de idade (n = 22).
A idade média pacientes com DP em estágio avançado (LSPD) em ambos os grupos combinados de safinamida e placebo foi de aproximadamente 61 anos, e a maioria desses pacientes estava entre as idades de 55 e 75 anos (72% vs 73%).
O TEAE mais comumente relatado foi a discinesia, que teve uma incidência duas vezes maior no grupo combinado de safinamida para todas as três categorias de idade: pacientes com < 55 anos de idade (safinamida: 30%; placebo: 17%), pacientes entre 55 a 75 anos (safinamida: 23%; placebo: 12%) e pacientes > 75 anos (safinamida: 19%; placebo: 0%).
Para pacientes com idade <55 anos, dor nas costas, pirexia e insônia também tiveram uma incidência duas vezes maior no grupo placebo combinado. Para pacientes entre 55 a 75 anos, a incidência de hipoestesia, rigidez muscular, presença de proteína na urina, ansiedade e tosse foi duas vezes maior no grupo combinado com safinamida. Para pacientes com idade > 75 anos, a incidência da maioria dos TEAEs relatados foi duas vezes maior no grupo combinado de safinamida devido ao número relativamente pequeno de indivíduos nesta categoria de idade no grupo combinado de safinamida (n = 27) e o grupo combinado de placebo (n = 20).
Não foram identificadas diferenças quanto à segurança e eficácia nas respostas entre pacientes idosos e pacientes mais jovens, mas não é possível excluir uma maior sensibilidade de alguns pacientes mais idosos.
Gênero
Para o grupo 1 de pacientes om DP em estágio inicial (ESPD), mais da metade desses pacientes eram do sexo masculino (66% vs 61% placebo). Uma percentagem mais elevada de pacientes do sexo feminino (safinamida: 77%; placebo: 79%) relatou pelo menos 1 TEAE em comparação com pacientes do sexo masculino (safinamida: 67%; placebo: 69%).
Para pacientes do sexo masculino, o TEAE mais comumente relatado foi tontura. A incidência de parestesia, infecção do trato respiratório superior, osteoartrite, alucinação, aumento de peso, dor no peito, urgência miccional e vertigem foi duas vezes maior no grupo combinado de safinamida em comparação com o grupo placebo combinado.
Para pacientes do sexo feminino, o TEAE mais comumente relatado foi tontura. A incidência de cefaleia tensional, distúrbio do equilíbrio, hipersonia, diarreia, gastrite, distensão abdominal, flatulência, distúrbio da marcha, dor, humor deprimido, sonhos anormais, escotoma, glaucoma, ureia sanguínea aumentada, glicemia aumentada, lesão do membro, entorse articular, hiperidrose, hipotensão ortostática, varizes, disúria e polaquiúria foram duas vezes maiores no grupo combinado de safinamida.
Aproximadamente dois terços dos pacientes com DP em estágio avançado (LSPD) eram do sexo masculino (68% vs 65%). A percentagem de indivíduos que reportaram TEAEs foi semelhante para pacientes do sexo masculino (safinamida: 81%; placebo: 78%) e sexo feminino (safinamida: 85%; placebo 79%).
O TEAE mais comumente relatado foi discinesia. A incidência de discinesia foi duas vezes maior no grupo combinado de safinamida tanto para pacientes do sexo masculino (safinamida: 24%; placebo: 13%) quanto para pacientes do sexo feminino (safinamida: 26%; placebo: 13%). Outros TEAEs com incidência duas vezes maior no grupo combinado de safinamida foram ansiedade e hiperglicemia em homens; e doença de Parkinson (agravamento da doença de Parkinson), sonolência, queda e constipação em mulheres.
Embora outros TEAEs tenham sido relatados com uma incidência duas vezes maior no grupo da safinamida, tanto para homens quanto para mulheres, o número de pacientes que relataram esses eventos foi relativamente pequeno (<10). Infecção do trato urinário foi relatada em homens com uma incidência de aproximadamente 4% em ambos os grupos de tratamento, enquanto que em mulheres a incidência foi similar para safinamida e placebo (9% e 8%).
Raça
Para o grupo 1 de pacientes com DP em estágio inicial (ESPD), a maioria era caucasiana (77% para ambos os grupos safinamida e placebo) e não hispânica/latino-americana (71% vs 69%). Uma percentagem mais elevada de pacientes não caucasianos (safinamida: 84%; placebo: 89%) relatou pelo menos 1 TEAE em comparação com os caucasianos (safinamida: 66%; placebo: 68%).
Para indivíduos caucasianos, o TEAE mais comumente relatado foi náusea. A incidência de ciática, hipersonia, dor no peito e hipotensão ortostática foi duas vezes maior no grupo combinado de safinamida em comparação com o grupo placebo combinado.
Para indivíduos não caucasianos, o TEAE mais comumente relatado foi catarata. A incidência de aproximadamente um quarto de TEAEs relatados foi duas vezes maior no grupo combinado de safinamida devido ao número relativamente pequeno de indivíduos não caucasianos no grupo placebo combinado (n = 96).
Mais da metade dos pacientes com DP em estágio avançado (LSPD) eram não-caucasianos (62% vs 54%) e quase todos eram não hispânicos/latino-americanos (98% para ambos os grupos). A percentagem de pacientes que reportaram TEAEs foi semelhante para caucasianos (safinamida: 81%; placebo: 77%) e não caucasianos (safinamida: 83%; placebo: 80%).
O TEAE mais comumente relatado foi a discinesia. A incidência de discinesia foi duas vezes maior no grupo combinado de safinamida para ambos os pacientes caucasianos (safinamida: 20%; placebo: 11%) e indivíduos não caucasianos (safinamida: 27%; placebo: 15%).
Para pacientes caucasianos, a incidência da doença de Parkinson (agravamento da doença de Parkinson) e dispepsia foi também duas vezes maior no grupo combinado de safinamida; e para indivíduos não caucasianos, a incidência de VLDL aumentado, hiperglicemia, disúria, hesitação urinária, hipertensão e vertigem foram quase duas vezes maior no grupo safinamida.
A farmacocinética da safinamida não é influenciada pela raça.
Índice de Massa Corporal
Para o grupo 1 de pacientes com DP em estágio inicial (ESPD), o peso médio foi semelhante para os pacientes nos grupos combinados de safinamida e placebo (74,3 kg vs 74,9 kg), embora tenha sido ligeiramente menor nos grupos safinamida 150-200 mg / dia e placebo (68,0 kg e 69,5 kg). Da mesma forma, a média do IMC também foi semelhante para os grupos combinados de safinamida e placebo (26,4 kg/m2 vs 26,9 kg/m2), indicando que, em média, os pacientes estavam levemente acima do peso.
Para pacientes com peso < peso mediano de todos os participantes do Grupo 1, o TEAE mais comumente relatado foi dor de cabeça. A incidência de ciática, distensão abdominal, flatulência, infecção do trato respiratório superior, cistite, gastroenterite, dor nas extremidades, osteoartrite, visão turva, glaucoma, aumento do lacrimejamento, dor no peito, xerose, sonhos anormais, humor deprimido e alucinação visual, aumento da glicemia, creatinina sérica aumentada, triglicérides sangüíneos aumentados, aumento de ALT, lesão de membro, hipotensão ortostática, veia varicosa e vertigem foi 2 vezes maior no grupo combinado de safinamida em comparação com o grupo placebo combinado.
Para pacientes com peso ≥ mediana de peso de todos os participantes do Grupo 1 ESPD, o TEAE mais comumente relatado foi dor nas costas. A incidência de parestesia, urgência miccional, disúria e polaquiúria foi duas vezes maior no grupo combinado de safinamida.
Para o grupo 1 de pacientes com DP em estágio avançado (LSPD), o peso médio foi semelhante para os pacientes nos grupos combinados de safinamida e placebo (66,7 kg vs 67,9 kg). Da mesma forma, o IMC médio também foi semelhante para os grupos combinados de safinamida e placebo (24,5 kg/m2 vs 24,8 kg/m2).
Para pacientes com peso < mediana de peso de todos os participantes do Grupo 1 LSPD, o TEAE mais comumente relatado foi discinesia (safinamida: 28%; placebo: 15%); e para pacientes com peso ≥ mediana de peso, o percentual foi de 21% para safinamida e 11% para placebo.
Para pacientes com peso < mediana de peso de todos os participantes do Grupo 1 LSPD, a incidência de discinesia, catarata e queda foi quase 2 vezes maior no grupo combinado de safinamida; e para pacientes com peso ≥ mediana de todos os participantes do Grupo 1 com ESPD, a incidência de discinesia e doença de Parkinson (agravamento da doença de Parkinson) foi quase 2 vezes maior no grupo combinado de safinamida.
Efeitos sobre a habilidade de dirigir ou operar máquinas ou prejuízo da habilidade mental
Não foram realizados estudos específicos para avaliar os efeitos da safinamida na capacidade de operar máquinas ou sobre prejuízo da capacidade mental. Uma bateria de testes abrangente no Estudo 015, MOTION (27918), Estudo 024 (Cognição), Estudo 016 e SETTLE (27919), não detectou nenhum prejuízo do desempenho cognitivo comparado ao placebo, indicando que era improvável que a safinamida estivesse associada com sedação significativa. Segundo a requerente, a safinamida não está associada a sedação ou a ataques do sono; isso foi avaliado pelo uso da Escala de Sonolência de Epworth (ESS) que foi realizada em três estudos (Estudos 016/018, 27918 e 27919)
Efeitos desfavoráveis
Em geral, a safinamida foi bem tolerada. Os eventos adversos mais frequentemente relatados foram insônia, depressão, ansiedade, alucinação, discinesia, sonolência, tonturas, dor de cabeça, tremores, piora da doença de Parkinson, catarata, náusea, hipotensão ortostática e quedas.
Reações adversas graves podem ocorrer com a utilização concomitante de ISRS, ISRN, antidepressivos tricíclicos/tetracíclicos e inibidores da MAO, tais como crise hipertensiva, síndrome neuroléptica maligna (confusão, sudorese, rigidez muscular, hipertermia, aumento da CPK), síndrome da serotonina (confusão, hipertensão, rigidez muscular, alucinações), e hipotensão.
Um risco aumentado de fraturas e quedas foi observado em pacientes tratados com safinamida e o uso concomitante de ansiolíticos e anti-hipertensivos; e um aumento do risco de psicoses com a utilização de amantadina.
Quando a safinamida foi adicionada à levodopa, a incidência de discinesia aumentou, como pode ser esperado quando a carga dopaminérgica aumenta. No entanto, a maioria era de natureza leve a moderada.
A discinesia foi a reação adversa mais frequente notificada nos pacientes tratados com safinamida quando utilizada concomitantemente com a levodopa como monoterapia ou com outros tratamentos para a doença de Parkinson.
A revisão dos dados de testes individuais no exame oftalmológico, e os dados de até 2 anos de tratamento não indicou um risco aumentado de eventos oftalmológicos associados ao uso de safinamida. O medicamento Xadago é contraindicado para pacientes com doença progressiva grave da retina; pacientes albinos; pacientes legalmente cegos com retinopatias hereditárias; e doenças oculares graves, como uveíte e retinite pigmentosa.
Elevações de transaminases hepáticas (AST) foram associadas com o tratamento com safinamida, não associadas a incrementos de bilirrubina, ALT ou GGT. Como o potencial hepatotóxico não pode ser excluído, o medicamento é contraindicado para pacientes com insuficiência hepática grave.
A safinamida não foi associada ao prolongamento do intervalo QT.
Incertezas sobre os efeitos desfavoráveis
Para outros inibidores da MAO-B como rasagilina, distúrbios do controle de impulso foram relatados, frequentemente em combinação com agonistas da dopamina. Uma vez que todos os principais estudos foram realizados em um cenário de terapia adjuvante, seria difícil distinguir se existe um risco aditivo de safinamida por si só, considerando que não havia nenhum grupo comparador safinamida em monoterapia disponível.
Não há dados clínicos do uso do medicamento Xadago em pacientes com insuficiência renal, insuficiência hepática grave (Child-Pugh C: 10-15) e pacientes com risco aumentado de degeneração da retina.
O uso de safinamida em conjunto com medicamentos concomitantes (incluindo medicamentos psicoativos) não aumentou significativamente o risco de eventos adversos em comparação com o placebo nos pacientes em ensaios clínicos. No entanto, não é possível excluir a possibilidade de eventos adversos não observados com o uso de safinamida e outros medicamentos, uma vez que certos medicamentos foram pouco utilizados nos estudos e não houve estratificação para o uso concomitante de medicamentos na inclusão dos estudos.
Incertezas sobre os Benefícios
Em pacientes com doença de Parkinson em fase inicial sem flutuações motoras, foi demonstrado um efeito significativo a curto prazo (12 semanas) no estudo 009. No entanto, a eficácia a longo prazo pode não ter sido suficientemente demonstrada através dos estudos 015 e MOTION, já que não foram notadas diferenças estatisticamente significativas entre os grupos de tratamento ativos e o grupo placebo (análise ITT e LOCF).
Os estudos clínicos apresentados pela requerente não incluíram um comparador ativo. Embora tenha sido demonstrada a eficácia da safinamida em pacientes com doença de Parkinson em fase média a avançada com flutuações motoras (aumento do tempo ON diário total médio sem discinesias problemáticas), a inclusão de um comparador ativo poderia facilitar a interpretação da magnitude do efeito e a conclusão pela relevância clínica do tratamento.
A safinamida inibe seletivamente a atividade da MAO-B apenas de forma reversível. O bloqueio dos canais seletivos de sódio e a modulação do influxo de cálcio com a consequente inibição da liberação excessiva de glutamato são outros mecanismos de ação sugeridos por dados in vitro. Os dados apresentados não permitiram uma conclusão clara sobre até que ponto a interação com essas vias poderia contribuir para o efeito clínico da safinamida, como a redução nos escores de classificação de discinesia observada no estudo 018.
População Especial
Insuficiência hepática
A segurança da safinamida não foi determinada em pacientes com insuficiência hepática grave (Child-Pugh C: 10-15). A utilização de Xadago (Mesilato de Safinamida) é contraindicada nestes pacientes. A dose mais baixa de 50 mg/dia é recomendada para pacientes com insuficiência hepática moderada (Child-Pugh B: 7-9). Se os pacientes progredirem de insuficiência hepática moderada para grave, a administração de Xadago deve ser interrompida.
Insuficiência renal
Pacientes com problemas de saúde graves e progressivos, como doença renal/hepática, foram excluídos dos ensaios com base em potenciais preocupações em termos de segurança. Um estudo realizado em pacientes com doença renal moderada a grave indicou que a cinética de safinamida não é afetada por doença renal. Não é necessária qualquer alteração posológica em pacientes com insuficiência renal.
No que se refere à segurança em população pediátrica, a segurança e a eficácia da safinamida em pacientes com idade inferior a 18 anos não foi estabelecida.
Quanto aos fatores extrínsecos, foi determinado que alimentação, medicação concomitante, doença (exceto doença hepática grave) e localização não influenciaram a farmacocinética, segurança e eficácia da safinamida.
Uso na Gravidez e lactação
Não existem dados sobre o uso de safinamida em mulheres grávidas ou lactantes. Em todos os ensaios clínicos que permitiram a inclusão de mulheres em idade fértil, a gravidez foi excluída antes da entrada no estudo (testes de gravidez séricos e de urina foram realizados nas visitas especificadas nos protocolos) e foi evitada pelo uso de contracepção confiável a partir de quatro semanas antes da inclusão. durante o período de tratamento e durante quatro semanas após a última dose do medicamento do estudo.
Safinamida não deve ser usado por mulheres grávidas sem a orientação médica. O uso de safinamida não é recomendado durante a gestação. Mulheres com potencial de engravidar devem usar medidas contraceptivas adequadas durante o tratamento com safinamida.
De acordo com a bula aprovada pela FDA e revisada em 03/2017, a safinamida está classificada na categoria C de risco de teratogenicidade. Não existem estudos adequados e bem controlados de Xadago em mulheres grávidas. Nos animais, observou-se toxicidade para o desenvolvimento, incluindo efeitos teratogênicos, quando a safinamida foi administrada durante a gravidez em doses clinicamente relevantes.
Observou-se toxicidade para o desenvolvimento com doses de safinamida inferiores às utilizadas clinicamente quando a safinamida foi administrada durante a gravidez em combinação com levodopa/carbidopa. Xadago deve ser utilizado durante a gravidez apenas se o benefício potencial justificar o risco potencial para o feto.
Não foram realizados estudos em humanos para avaliar o efeito da safinamida na produção de leite, sua presença no leite materno ou seus efeitos sobre o lactente. Não se sabe se safinamida ou seus metabólitos são excretados no leite humano. Um risco para o recém nascido/bebê não pode ser excluído.
Composição
Cada comprimido revestido contém:
65,88 mg de mesilato de safinamida, equivalente a 50 mg de safinamida base.
Excipientes: celulose microcristalina, crospovidona, estearato de magnésio, dióxido de silício, macrogol, hipromelose, silicato de alumínio e potássio, óxido de ferro vermelho e dióxido de titânio e água purificada.
Cada comprimido revestido contém:
131,76 mg de mesilato de safinamida, equivalente a 100 mg de safinamida base.
Excipientes: celulose microcristalina, crospovidona, estearato de magnésio, dióxido de silício, macrogol, hipromelose, silicato de alumínio e potássio, óxido de ferro vermelho e dióxido de titânio e água purificada.
Apresentação do Xadago
- 50mg, caixa com 14 comprimidos revestidos.
- 50mg, caixa com 30 comprimidos revestidos.
- 50mg, caixa com 90 comprimidos revestidos.
- 100mg, caixa com 30 comprimidos revestidos.
- 100mg, caixa com 90 comprimidos revestidos.
Superdosagem
Os estudos clínicos de Fase I foram incapazes de definir a dose máxima tolerada (MTD) da safinamida. No estudo de fase II NW-1015/012/II/2003, a administração de safinamida foi iniciada a 100 mg/dia e aumentada para 150 mg/dia, e depois para 200 mg/dia com intervalos de 2 semanas. Os resultados deste estudo indicam que a maioria dos doentes tolerou aumentos da dose até 200 mg/dia, com um paciente permanecendo na dose de 150 mg/dia e um descontinuando na dose de 200 mg/dia devido a um evento adverso. Após o período inicial de tratamento de 6 semanas, a maioria dos pacientes teve sua dose reduzida para 100 ou 150 mg/dia no início do período de tratamento de extensão a longo prazo, com apenas 3 dos 12 pacientes completando o estudo de 2 anos na dose de 200 mg/dia.
No estudo 015, a maioria dos pacientes (82%) designados para a faixa de dose alta (150-200 mg/dia) foram capazes de ter sua dose titulada até a dose máxima de 200 mg/dia e completar o estudo nessa dose; no entanto, essa faixa de dose não foi eficaz e foi associada a uma taxa 2 vezes maior de descontinuações prematuras gerais (21,3%), em comparação com os grupos de dose baixa (50-100 mg/dia; 10,0%) e placebo (10,0%).
A dose múltipla máxima de safinamida administrada num ensaio controlado com placebo foi de 300 mg/dia no estudo EMR701165_023, realizado em pacientes com DP com discinesia grave. Quinze dos 20 pacientes randomizados para safinamida foram capazes de titular até a dose máxima de 300 mg/dia; no entanto, 3 destes pacientes tiveram uma redução de dose para 200 mg/dia devido a EAs (distúrbio do sono, aumento da discinesia e ansiedade). Outros 5 pacientes atingiram doses máximas toleradas de 100-200 mg/dia.
Relatos de sobredosagem com safinamida foram raros. Dois casos foram encontrados, ambos em pacientes com DP em estágio final, um durante o estudo 016 controlado por placebo, e outro no estudo de extensão aberto 28850. Ambos os casos foram resolvidos.
Segundo a requerente, o padrão esperado de eventos ou sintomas após a sobredosagem intencional ou acidental com safinamida seria os relacionados ao perfil farmacodinâmico (inibição de MAO-B com inibição dependente da atividade dos canais de Na+). Os sintomas de inibição da MAO-B excessiva (aumento no nível de dopamina) podem incluir hipertensão, hipotensão postural, alucinações, agitação, náusea, vômito e discinesia. Não há antidoto conhecido para a safinamida ou qualquer tratamento específico para a sobredosagem de safinamida. Se uma sobredosagem importante ocorrer, o tratamento com safinamida deve ser descontinuado e tratamento de suporte deve ser administrado como clinicamente indicado.
Retirada e Efeito rebote
A análise dos dados de eventos adversos não detectou nenhum sintoma sugestivo de retirada, por exemplo, fotofobia, hiperacusia, irritabilidade, ansiedade, insônia, dores de cabeça, tonturas, e sintomas de gripe com a descontinuação prematura. A prática do tratamento da DP inclui a adição de outra medicação para DP quando uma medicação já existente estiver sendo descontinuada. Isso mascara ainda mais o surgimento de quaisquer sintomas de retirada.
Safinamida está associado com uma meia-vida longa (~ 20 a 26 horas) e, por conseguinte, mesmo depois de uma descontinuação abrupta, os seus efeitos sobre o SNC persistem durante um certo número de dias.
É improvável que os sintomas de retirada sejam observados imediatamente após a descontinuação. A revisão dos escores de um número limitado de pacientes que foram avaliados após a descontinuação não detectou nenhum sintoma de rebote.
Potencial de abuso
O potencial de abuso da safinamida foi avaliado em estudos in vitro e in vivo em animais, e através do monitoramento de efeitos comportamentais no homem. Estudos em sistemas celulares recombinantes e em cérebros de ratos mostraram uma afinidade para os transportadores de dopamina e serotonina. A safinamida não afetou mecanismos que podem contribuir para o potencial para abuso de drogas ou efeitos semelhantes a psicoestimulação em estudos comportamentais.
A safinamida aumenta a transmissão dopaminérgica através da inibição da enzima MAO-B. O tratamento crônico com safinamida (13 semanas a 10-20 mg/kg por via oral; 39 semanas a 8-20 mg/kg por via oral) em macacos aumentou os niveis de dopamina no striatum, com redução concomitante de seus metabólitos. Não houve alterações nos níveis de dopamina no núcleo accumbens. Esses achados demonstram que a safinamida aumenta os níveis de dopamina na região cerebral específica dedicada ao controle motor (núcleo putâmen) sem afetar regiões envolvidas em circuitos de recompensa, como estruturas mesolímbicas, indicando que a safinamida é provavelmente desprovida de potencial de abuso (Caccia, 2008).
Os dados clínicos de mais de 2.000 pacientes tratados com safinamida por até 2 anos não apresentaram nenhum padrão de comportamento que pudesse ser considerado indicativo de responsabilidade por vício.
Mais informações
| Código do produto: | 113687 |
| Marca: | ZAMBON |
| EAN: | 7898074613775 |
| Tipo de Medicamento: | Novo |
| Registro MS: | 1008499560028 |
| Classe Terapêutica: | Antiparkinsonianos |
| Princípio Ativo: | Mesilato de Safinamida |
Se persistirem os sintomas o médico deverá ser consultado. Xadago é um medicamento. Seu uso pode trazer riscos. Procure o médico e o farmacêutico. Leia a bula
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